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纳米抗体结构

1993年,Hamers-Casterman等报道了在骆驼血清中大量存在的一种天然缺失轻链的抗体,即重链抗体(heavy-chain antibodyhcAb)。单域重链抗体(single domain antibodysdAb)是指仅由重链抗体可变区(Variable region)组成的基因工程抗体,又称为VHH抗体(variable domain of heavy chain of heavy-chain antibody,VHH antibody)或纳米抗体(NanobodyNb)。与普通抗体相比,骆驼重链抗体除了缺少轻链之外,其重链可变区与铰链区之间没有CH1conventional region of heavy chainCH)区。恒定区CH1是与轻链锚定的部位,在Nb的基因组中存在,但在mRNA形成中被剪切掉,Nb靠仅有的3CDRs就具备抗原的特异性和高亲和力,而普通抗体则需要6CDRs。晶体结构表明,Nb2个β片层组成支架,类似于传统抗体VH免疫球蛋白折叠。人和鼠VHCDR3平均长度分别为129个氨基酸,而纳米抗体CDR313~18个氨基酸,在一定程度上弥补了轻链缺失造成的抗原结合力下降;传统抗体的FR2中,V37G44L45W474个氨基酸残疾参与VL的相互作用,而在Nb中,这4个氨基酸突变为F/Y37E/Q44R/C45G/F/S/L47,由疏水氨基酸突变为亲水氨基酸,使纳米抗体更易于溶解。除本身存在的FR1(Cys22)与FR3(Cys92)二硫键外,分子内CDR1(或FR2)与CDR3有一对二硫键,帮助进一步稳定CDR3所成型的凸环结构。




VHH 属于Ⅲ族家系3,其至少可以再细分为 4 个亚家系 VHH1~VHH4。通常,高变区主链经常呈现的构象称为规范结构(canonical structure),VHH  CDR1  CDR2 的主链规范结构与传统的明显不同; 而且,不同的 VHH 亚家系有不同的 CDR1 CDR2 规范结构。VHH1  VHH2  CDR3 长度较短,没有超过传统 VH CDR3 平均长度,但仍然保持高度的可溶性、稳定性和结合抗原的功能性;只有VHH3  VHH4  CDR3较长,氨基酸残基数达到16~24个,远远超过传统VH 7~9 个氨基酸残基的数量,形成的指状凸环能嵌入抗原分子沟槽或裂隙内,增大与抗原相互作用的面积。VHH3主要存在于羊驼中,一般在FR2(50 or 55)与CDR3有一对额外的二硫键(74%)。VHH4主要存在于骆驼中,在CDR1与CDR3之间形成一对额外的二硫键(82%)且11位的亮氨酸(L)变为了丝氨酸(S)。VHH各亚家系中FR1FR3的氨基酸序列彼此同源,且均与人或小鼠VHⅢ族的家系3同源。


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